〔文章加入收藏〕 醫藥資訊引用及翻譯自nam aidsmap: Large US study confirms that people switching from TDF to TAF experience rising blood fat levels
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醫療資訊及台灣觀點編審委員：台大醫院內科部暨台灣愛滋病學會理事長 洪健清醫師
台灣觀點
- 本研究的地點是在美國，進行方式是收集醫院或者診所的電子病歷中臨床紀錄資料、藥物處方和檢驗結果，所做的分析。研究對象是，已經接受至少四週含有TDF的抗病毒藥物的民眾，更換到含有TAF的藥物組合後，血脂肪的變化和根據心血管疾病預測公式，估算未來十年的心血管疾病發生的風險。因為是電子病歷資料，所以，可能會有資料缺失。
在此研究論文所提供的資料中，我們看不到抽菸的比例。抽煙是心血管疾病預測公式中，具有極重要的影響，遠比血脂肪的變化來得重要。 - 本研究中，就醫民眾從含有TDF的處方，更換到含有TAF的抗病毒藥物，不管是總膽固醇、不好的低密度膽固醇、好的高密度膽固醇，都有上升。這結果並不意外，原因是TDF具有降血脂肪和體重的效果。但是，因為TDF長期暴露會降低骨密度和可能影響腎功能，所以後續新的抗病毒藥物選擇，儘量避開含有TDF，因為骨密度下降，並不容易察覺。血脂肪變化，可以透過例行檢測發現。更換到含有TAF的處方後，這些降低體重和血脂肪的優點就消失了。
- 本研究追蹤停止在2018年6月，此時美國處方含有TAF，最多的單顆藥物是elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/TAF，也就是Genvoya (台灣商品名，捷扶康)。此研究，更換到Genvoya的比例高達42.5%。除了因為更換到TAF喪失了TDF原先降血脂肪的好處以外，Genvoya內含cobicistat，是一個和蛋白酶抑制劑ritonavir有相同增高藥物濃度作用的藥劑，因此，也具有增高血脂肪的效果。
同時，更換後的藥物，含有dolutegravir的抗病毒藥物的民眾，大約佔有15%，其他舊有處方轉換到含有doultegravir的處方後，體重增加，血脂肪也跟著提高。再者，還是有超過 12% 的民眾接受含有蛋白酶抑制劑的處方，蛋白酶抑制劑身就會增高血脂肪。
- 台灣自從 2020 年開始引進其他含有TAF處方，例如，bictegravir/emtricitabine/TAF(Biktarvy 吉他韋)和rilpivirine/emtricitabine/TAF (Odefsy 安以斯)後，Genvoya的使用減少，原先接受Genvoya的民眾，也陸續更換的新的處方。更換後，儘管新的處方還是含有TAF，根據台大醫院的兩年追蹤研究，平均血脂肪的數值，整體都呈現下降。
- 此研究也提供一些有趣的訊息。對於心臟科專家，針對具有其他慢性疾病，例如糖尿病、冠狀動脈心臟病、高血壓等的民眾，積極使用藥物降低血脂肪，是一件重要的臨床照護工作，因為積極降低不好的低密度膽固醇，可以降低未來心血管疾病的風險（依據中華民國心臟學會等四個相關學會2022年共同發布的 <台灣高風險病人血脂異常臨床治療指引>，高風險族群的LDL-C低密度血脂肪控制的目標為 70mg/dL ）。同時，使用降低血脂肪藥物控制血脂肪，往往比飲食控制來得更有效。不過，此研究顯示，感染科醫師並沒有積極使用降低血脂肪的藥物，可能只想著更換藥物，看看能否達成降低血脂肪的效果。不過，過往許多研究也都顯示，更換抗病毒處方，相較於積極使用降血脂肪藥物，在降低血脂肪的效果來得差很多。
因此，隨著年紀增長，健康的維護，除了穩定病毒控制以外，我們需要加強提供一般的健康飲食、運動和戒菸等衛教，同時，定期監測血脂肪，如果上升，飲食控制無法達成心臟科建議的目標時，要積極開始接受降血脂肪藥物，以期降低心血管疾病的風險。
之前有陣子，在感染者社群中有個事情一直小聲的被討論著：
『你有聽說那個誰，因為換了治療藥物，所以急速發胖嗎？』
『我最近好煩惱要怎麼跟我的醫師討論換藥，我最近胖了好多..』
是的，社群中持續的流傳著『某些治療藥物可能會令人發胖』這樣的說法。
另一方面，年過 40 之後，每隔一段時間，就會聽到有些感染者老朋友因為心臟的問題住院，甚至需要開刀裝支架。或是聽說某個老友，小中風後不良於行的事情。這些真實發生在身旁友人身上的事，就讓我不禁思考：
「HIV 治療的藥物，會不會誘發其他的疾病？或增加罹患心血管疾病的風險？」
這篇文章要跟大家分享的是，美國最近發表的一篇大型研究。這個研究一共分析了 6,451 位 HIV 感染者電子病歷中的臨床紀錄資料、藥物處方和檢驗結果，主要是探討從含有 TDF 成分的治療藥物，換成含有 TAF 成分的治療藥物，會對感染者體內的膽固醇及三酸甘油酯帶來怎樣的變化？
在此之前，先讓我們先釐清最基礎的問題：在台灣，有哪些 HIV 治療藥物含有 TDF 及 TAF 這兩個成分？
在台灣，含有 TDF 或 TAF成分的藥物
＊本表僅列出在2018年起，台灣已核准使用的HIV治療藥物
為什麼需要從TDF換成TAF？
開發 TAF 是為了避免因為長期服用含有 TDF 成分的 HIV 治療藥物，導致腎功能不全和骨質密度下降等副作用。
有研究指出，一些服用 TDF 成份進行治療的感染者罹患腎臟病的風險增加。
但同時另一個研究也發現，服用 TDF 成分治療 HIV 的年輕感染者，以及使用含有 TDF成分的藥物（如：Truvada®舒發泰）進行PrEP預防的使用者，發生腎臟病變副作用的比例都較年長的感染者低。
但 TAF 則可以使用在原本已經有腎功能方面疾病的感染者，或年紀較大且腎功能不佳的感染者 （經醫學研究，腎功能會隨著年齡增加而逐漸的下降）。
另外有研究發現，由 TDF 改用 TAF 進行 HIV 治療，可以改善 60 歲以上感染者骨質密度的問題。
從 TDF 換成 TAF 確實可以改善感染者因為長期服用，導致的腎功能不全和骨質密度下降等副作用。然而，隨著時間的推移，開始有研究發現，從 TDF 換為 TAF 對感染者也會有負面的影響。
2020 年愛爾蘭的研究（ 164 名受試者）及 2019 年美國的研究（ 110 名受試者）皆發現，從 TDF 轉換為 TAF 後心血管風險平均增加了 13%。
除了血脂增加的研究外，愛爾蘭 2020 年的一項研究發現，改用 TAF 會導致體重增加，然後 2021 年的四項獨立的研究證實了此一發現。其中一項研究更指出改用 TAF 會造成 BMI 指數平均增加 30%。
但在這些研究中，還有些未釐清的問題，這其中，最常被提到的兩個問題是：
- 參與這些研究的受試者人數較少，會不會造成研究取樣的偏差？
- 血脂及體重的增加，究竟是因為 TDF 可以抑制血脂及體重增加？還是因為 TAF 催化了這個現象的發生？
關於美國這個大型研究
就在上述的背景下，美國私人研究公司 Epividian 及 Laurence Brunet 博士團隊，著手進行分析來自美國 18 個州 84 家診所的 93,170 名 HIV 感染者的就醫資料的大規模研究。
這個研究選擇了從 2015 年 11 月到 2018 年 3 月間，從 TDF 治療藥物換到 TAF 治療藥物的感染者（不包含 PrEP 的使用者）。這些感染者必須在轉換成 TAF 前的六個月內，和轉換成 TAF 之後測量他們的血脂（轉換後的中位時間為 3.9 個月）。
在 93,170 筆的分析資料中，有 6,451 人是非男性白人。（包含 16% 是女性，33% 是黑人，及 37% 是西班牙裔）。分析對象的平均年齡為 48 歲，平均的 CD4 為 645，當中有 18% 的分析對象還處於可以測得到病毒量的階段。分析對象使用 TDF 進行治療的平均時間是二年又五個月。
以下，我們將透過這個列表，來說明研究統計的結果，以及統計數字代表的血脂狀態（實驗人員將血脂分類為『正常』、『瀕臨異常』、『異常』及『嚴重異常』四組）。
整體來說，研究人員歸納出以下結論：
- 對照換藥前及換藥後的數值發現，分析對象體內所有的血脂數值都上升了。
- HDL （好的膽固醇）在換藥後也同時增加了， HDL 的增加將有助於降低罹患心血管疾病的風險。
- 在未來十年，有罹患心血管疾病風險 (研究中的定義為，高於 5% 的罹患風險）的比例由換藥前的 29% ，微幅增加到換藥後的 31% 。
- 儘管實際的人數不多，總膽固醇被歸類為『血脂異常』 或 『嚴重血脂異常』這兩個類別的患者，比例從換藥前的 1% ，上升換藥後的 9.5%。
- 需要服用降膽固醇藥物去控制血脂的比例，由換藥前的 31% ，上升到 41%。
針對上述的數據，研究人員表示，從 TDF 換藥到 TAF 的臨床風險應該很小，但無法判定為完全沒有風險，但這個需要透過進一步的研究去評估。
另一方面，由於這個研究的設計，依舊無法確定血脂升高，究竟是因為 TDF 可以抑制血脂增加，還是因為 TAF 催化了這個現象的發生。
無論是換藥後的臨床風險，或是血脂升高的實際原因，都有待後續研究來釐清。
如果我有疑慮，我可以怎麼做
如果你正使用含有 TDF 或 TAF 的藥物進行治療或預防 HIV，在閱讀完上述的研究數據後，請不要過度焦慮或緊張。我們建議你，可以這樣做。
- 我正使用含有 TAF 成分的藥物治療 HIV
- 持續監控你的血脂及血壓狀況
我們建議你可以透過健保局的<健保快易通> APP 持續的監控你的血脂變化。你可以透過這個 APP 去比對你每次抽血檢驗時的血壓及血脂變化（包含總膽固醇、 LDL 、 HDL 、及三酸甘油酯）。
- 持續監控你的血脂及血壓狀況
根據<HIV感染者之高血脂症處置指引>，冠狀動脈心臟病的危險因子有下列幾項：
如果你發現自己的數值已經處於上述危險因子的定義中，或是近幾次檢測的數值正持續上升，我們建議你，可以跟你的感染科醫師聊聊。
與你的感染科醫師聊聊
我們會建議你好好的與你的感染科醫師聊聊，去面對你觀察到的數值變化、還有你內心的不安。你或許可以用這樣的方式開頭：『醫師，我有觀察到自己的血脂數值持續上升，但我不確定是不是跟 HIV 治療的藥物有關？』一般來說，醫師會針對你使用過的 HIV 治療藥物、生活習性，及其他治療中的疾病等進行評估後，來判斷是否需要換藥、給予生活習慣上的調整建議，或是給予適合、適量的降膽固醇藥物協助控制血脂。
HIV 治療用藥的選用，牽涉的層面非常廣泛。關於這部分的訊息，我們建議你可以閱讀 <關於 HIV 治療你想問的一些事> 一文，在當中你將可以得到更多關於 HIV 治療相關的訊息。
考慮是否調整生活、飲食及運動習慣
另一方面，由於心血管疾病與生活形態有極大的關連，我們也建議你可以思考是否要調整生活、飲食及運動習慣，去降低心血管疾病的風險。
關於這部分除了可以詢問你的感染科醫師獲得進一步的資訊外，也建議你可以閱讀 < 與愛共生的八組關鍵字 > 一文，獲得相關的資訊。
我正使用含有 TDF / TAF 成分的藥物做為 PrEP 預防 HIV
如果你的感染狀態是陰性，並且你正採取 PrEP 做為你的 HIV 預防措施。你不需要因為看到這個研究的相關訊息而感到不安，也無須思考是否要轉換使用其他藥物做為預防 HIV 的方式。
這個研究的實驗基礎及目的，是探討 TDF 轉換到 TAF 後，對感染者的影響。所以從實驗設計、受試者招募，到最後的分析，都是以 HIV 感染者做為研究對象。這也是為什麼我們會建議你無須過度擔心是否要轉換你的 PrEP 用藥的原因。
當然，如果你對你的 PrEP 用藥有所疑慮，我們建議你也可以跟開立 PrEP 處方的醫師聊聊，以釐清 PrEP 用藥的相關細則。
參考資料：
Brunet L et al. Switch from tenofovir disoproxil fumarate to tenofovir alafenamide in people living with HIV: lipid changes and statin underutilization. Clinical Drug Investigation, September 2021 (open access). https://doi.org/10.1007/s40261-021-01081-y.
