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Islatravir 做為治療處方產生的藥物副作用與使用劑量有關

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醫藥資訊引用及翻譯自 nam aidsmap: CD4 and white blood cell declines caused by islatravir are dose-related and reversible, but rule out using it for prevention

本文章經愛知識 iKnowledge依編輯所在地醫療現況及閱讀習慣進行編輯及改寫

誠如我們先前在 < HIV治療藥物資訊大彙整> 中提到的,在現行每天服藥一次、每次服藥一顆的治療方案基礎上,科學家們仍持續進行研發,希望可以開發出更友善、更便利,或不同於現有治療原理的治療方案。我們可以更直白的說,在 HIV 還無法治癒的今日,科學家們正嘗試透過各種可能性讓 HIV 的治療頻率延長到數週、甚至數月才需要吃一次藥、打一次針。

然而,就像在所有金融商品廣告中都會出現的告示:「投資一定有風險,基金投資有賺有賠,申購前應詳閱公開說明書…」一樣,藥物的研發也總是會在取得進展與停滯不前中來來回回。而科學家們正是在這樣的來來回回中,試著找到取得重大進展的關鍵之鑰。 

看到這邊,你可能心裡會想:「我又不是科學家,這跟我有什麼關係?」

說真的,我也覺得讀這些實驗數據十分枯燥乏味,且在閱讀的過程中,時不時就會有「我幹嘛花時間讀這個?!」的想法。幾經思考後,我發現對我來說的關鍵是「希望自己可以嘗試著從專家的觀點去思考這些問題。」

以這篇研究報導為例,閱讀這篇報導可以幫助我從專家的觀點去思考「治療藥物副作用」的議題。我一邊讀著這篇報導,一邊在想所謂的藥物副作用。除了那些形於外的發胖、睡不好之外,還有好比白血球總數下降等,那些隱藏在數字背後感染者本身不易察覺的變化。

雖然我依舊只是個病人,但卻可以藉由閱讀研究報導,來建立、擴張自己的視野。避免自己在面對 HIV 治療的醫藥議題時,過度簡化自身想法,而遺漏了該思考、該了解的重要細節。

如果可以,請試著閱讀這篇生澀、不容易閱讀的研究報導吧。

製藥廠美商默沙東公司(簡稱 MSD,在美國註冊為默克藥廠)在國際 HIV 感染治療藥物大會(HIV Glasgow 2022)的會議中說明了該藥廠研發的 HIV 治療藥物 islatravir 服藥副作用相關的數據。

MSD 在會議中提到,如果每天服用較少的劑量(如 0.25mg / 天),則可能不會導致 CD4 淋巴球、B 細胞及淋巴球細胞(白血球)總數下降的副作用。然而,也誠如 MSD 在 2022 年 9 月的新聞稿 說的,這也意味著可能可以使用於每月(甚至是每年)口服一次的新型態、大劑量 PrEP 藥錠暫時無法實現。

islatravir 是一種稱為核苷反轉錄酶易位抑製劑(NRTTIs)的新型態藥物。NRTTIs 的藥物作用機制就像核苷酸反轉錄酶抑制劑(NRTIs)一樣,會阻止 HIV 的反轉錄酶複製、插入感染者的 DNA 中,且可以透過另一個作用機制,雙管齊下防止 HIV 在人體內的運作。

正因如此,islatravir 被認為既能有效防止抗藥性產生,又能在人體內長時間發揮效果,這樣的特性也意味著有機會運用在每個月口服一次、甚至每六個月或一年注射(植入)一次的 HIV 治療之上。然而,MSD 在先前的試驗過程中發現,該藥物可能會導致CD4 / CD8 淋巴球、產生抗體的 B 細胞及淋巴球細胞(白血球)總數下降等藥物副作用,所以暫停了相關的臨床試驗。

編號 011 試驗設計

在暫停 islatravir 的臨床試驗之前,研究團隊曾嘗試使用多種不同劑量(試驗劑量範圍從每日 0.25 mg 到每月 120 mg不等),希望可以了解不同劑量的 islatravir 運用於 HIV 治療及預防上的狀況。

在試驗的過程中,幾乎所有劑量都發生了淋巴球細胞和 CD4 淋巴球下降(或至少比對照組的藥物處方下降幅度更大)的狀況,研究團隊也同時發現使用的劑量越多,下降的幅度也越大。

由於大多數的試驗都只有採用單一劑量進行試驗,所以無法推論彼此間的關係。然而,編號 011 試驗,設定了三種不同劑量的 islatravir 實驗組,及一個不含 islatravir 的對照組,希望透過下列的試驗設計,試著了解不同的劑量如何對淋巴球細胞造成影響,以及使用 islatravir 的藥物副作用是永久的?還是停止使用後就可以恢復的(可逆的)?

編號 011 試驗的試驗設計如下:

  • 參與該試驗的研究對象在加入研究時,他們的 CD4 必須超過 200、且體內 HIV 病毒量必須超過 1,000。
  • 實驗組分別使用了三種不同的 islatravir 劑量(分別是 25、0.75 及 2.25mg)搭配 MSD 的 doravirine 與 lamivudine 做為處方使用。參與在這三個實驗組的研究對象持續服用了該組的處方藥物到第 72 週,並在之後持續服用 0.75mg 的 islatravir 搭配 doravirine 追蹤直到第 144 週。
  • 對照組則使用了 tenofovir 搭配 MSD 的 doravirine 與 lamivudine 做為處方使用。參與在對照組的研究對象持續服用了該組的處方藥物到第 72 週,並在之後持續服用 75mg 的 islatravir 搭配 doravirine 追蹤直到第 144 週。

編號 011 試驗結果

由於研究期程較長,可預期的,雖有少數的研究對象持續參與這項試驗長達五年之久,但大多數的研究對象在還不到第 144 週時就已經退出研究。即使如此,依舊可由下列的數據得知,islatravir 的藥物副作用與使用的劑量有關,且該藥物副作用是可逆的。

◎ 病毒抑制的效果

在對 HIV 的病毒抑制效果,試驗進行到第 48 週的數據顯示,體內病毒量降至 50 以下的比例在 0.25mg 和 0.75mg 這兩組都為 90%,高於 2.25 mg組中的 77%,以使用 tenofovir 對照組的 84%。

◎ 對 CD4 淋巴球及 B細胞的影響

所有研究對象的 CD4 數量都比加入試驗前增加。最低劑量 0.25mg 實驗組的CD4 增加了 80%,tenofovir 對照增加了 60%,0.75 實驗組的研究對象則則增加了 47%,而服用 2.25mg 的研究對象則增加了 24%。若從 CD4 數量進行分析,除了服用 2.25mg 劑量的研究對象僅從原本的 500 上升到略低於 650 ,其餘三個組別皆由 500 上升到超過 750。 同時,B 細胞計的數量也增加了,tenofovir 對照增加了 108%,0.25mg 實驗組的 B 細胞增加了 90%,0.75mg 組增加了 55.5%,2.25mg 組僅增加了 7.5%。

◎ 對淋巴球細胞總量的影響

試驗開始的 12 到 24 週後,對淋巴細胞總量的影響越來越明顯。到第 72 週時,最低劑量 0.25mg 實驗組的淋巴球細胞總量比試驗開始時增加了 20.5%,tenofovir 對照增加了 16%。但 0.75 實驗組的研究對象則略微下降了 0.4%,而服用 2.25mg 的研究對象則下降了 16%。

◎ islatravir 劑量與藥物副作用之間的關連
研究團隊透過對照第 72 週與第 144 週(此時所有人都已改為服用 0.75mg 的islatravir 搭配 doravirine 進行治療至少 72 週)的數據,來分析使用劑量與副作用之間的關連性。
截至目前試驗結果總結概述如下:
  • 服用 25mg islatravir 的研究對象,他們的 CD4、B 細胞以及淋巴細胞總量,在轉換使用 0.75mg 後會開始上升。
  • 服用 75mg islatravir 的研究對象,他們的 CD4、B 細胞以及淋巴細胞總量,在轉換使用 0.75mg 後沒有顯著變化。
  • 服用25mg islatravir 的研究對象,他們的 CD4、B 細胞以及淋巴細胞總量,在轉換使用 0.75mg 後會開始下降。
  • 截至目前為止,沒有發現特定的年齡層、性別、種族、體重或任何其他因素可能與 islatravir 的藥物副作用有明顯的關連性。

在試驗之後

研究團隊建立了一個數學模型進行運算,透過該模型來釐清使用不同劑量的 islatravir,與淋巴球細胞及 CD4 等數值下降間的關連。從運算結果可以得知,無論是從未接受過 HIV 藥物治療的感染者,或之前使用過其他藥物進行治療再換用 islatravir 的感染者,每天使用 0.25mg 的劑量,都應該不會產生淋巴細胞總數等數值的顯著下降。

建立在這樣的運算結果之上,MSD 重新開始以該藥物進行 HIV 治療的相關研究,並與另一家製藥廠商 Gilead Sciences 開始研究並評估 islatravir 搭配 lenacapavir 長效型治療的可行性。除了 islatravir 之外,MSD 目前還有 MK-8507 及 MK-8527 兩款 HIV 藥物還處於初期研發階段。

研究主持人 Todd Corell 在 HIV Glasgow 2022 提到,MSD 將持續研發新型態、長效型的 HIV 治療與 HIV 預防藥物。

參考資料: Correll T et al. Total lymphocyte and lymphocyte subset changes in participants receiving islatravir (0.25, 0.75 and 2.25mg QD) and doravirine (DOR) +/- lamivudine (3TC): post-hoc analysis from a phase 2b dose-ranging study (P011). International Congress on Drug Therapy in HIV Infection (HIV Glasgow), abstract O46, October 2022. Vargo R et al. Modeling and simulation to optimize islatravir doses in HIV treatment naïve and virologically suppressed populations. International Congress on Drug Therapy in HIV Infection (HIV Glasgow), abstract O45, October 2022.