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Toggle感染科臨床醫師對長效注射型莫帕滋 Cabotegravir / 瑞卡必 Rilpivirine 治療針劑(後續簡稱「CAB/RPV-LA」)提出示警。義大利的 Diego Ripamonti 博士研究團隊指出使用該處方進行 HIV 治療一旦無法成功抑制病毒,產生抗藥性的風險很高,這將大大限縮後續可選用的 HIV 治療藥物。因此處方醫師及感染者都應先意識到該風險,在使用該處方前謹慎評估,並應預先規劃無法成功抑制病毒後的接續治療方案。
台灣觀點
本文章醫療資訊及台灣觀點編審委員:高雄長庚紀念醫院 楊承勳/李禎祥醫師
抗藥性議題分兩階段,一是篩選病人,另一是使用 CAB/RPV-LA針劑過程中。評估抗藥性最好根據抗藥性檢測報告。抗藥性檢測要在病毒量 大於500 RNA copies/mL以上時,PCR機器才容易測出。根據台灣現行規範,病毒量要控制到 小於50 RNA copies/mL 穩定達六個月以上才可轉換針劑。因此,若病人不曾治療失敗而且當下病毒量也已控制到測不到,根據流行病學近十年台灣初次感染的 HIV 病毒株對 CAB 和 RPV 的抗藥性都不多,目前依本土資料建議這類病人換針劑後定期追蹤病毒量即可而無須事前執行抗藥性測試。
CAB 是嵌合酶抑制劑,抗藥性屏障還不錯,但須留意一旦成為這 1% 針劑治療失敗的病人,多半已產生 CAB 和 RPV 的抗藥性。針劑的兩類成分若都不能用,就只剩下蛋白酶抑制劑可用,且仍須注意有無起始抗藥性與過敏史。(建議把完整的服藥史記錄下來。)因此,若過去曾有做過抗藥性檢測對 CAB 或 RPV 類別的藥物抗藥,或曾使用任何口服抗病毒藥物治療失敗過,就不建議轉換針劑。另外有些人不確定是否曾治療失敗,(不知真的沒抗藥還是只是因為沒吃藥,而換藥好好吃就控制下來,因此沒驗過抗藥性),這類病人若真的一定想換針劑,也許可考慮先試口服的滋若愷 Juluca(DTG-RPV)一段時間,看這個成分最接近針劑的口服藥能否抑制病毒而再決定是否轉成針劑。
又若是初診 HIV 未曾治療的病人,比照先進國家做起始抗藥性測試來決定用藥,是合理的。但二合一的處方(比起傳統的三合一),不管是口服還是針劑都更強調服藥順從性,以免產生抗藥性。若病人因為社經或身心各種因素無法如期回診,但針劑可能暫時仍不是合適的選項。台灣目前還沒核可 CAB/RPV-LA 用在非穩定控制的族群或初診 HIV 未曾治療的病人身上。
在使用針劑後才產生的抗藥性也須留意。研究指出藥物濃度不足也常見於治療失敗者,只是每個人的代謝體質及藥物濃度都不是現有臨床資源下容易監測的項目。我們能做的,在醫療端是加強注射技巧與選用符合臀部脂肪厚度的針頭;在病人端,一方面是加強服藥順從性,依照時程準時施打以及備妥延診時橋接用的口服備藥,另一方面是留意有些針劑藥物仍然無法避免的藥物交互作用(某些抗癲癇藥、結核藥、類固醇與聖約翰草等)要與醫師討論,潛伏結核需在針劑前完治。
以上是 CAB-RPV LA 抗藥性台灣觀點。感謝愛知識 iKnowledge對針劑的系列報導。
本文章經愛知識 iKnowledge依編輯所在地醫療現況及閱讀習慣進行編輯及改寫
長效注射型莫帕滋 Cabotegravir / 瑞卡必 Rilpivirine 治療針劑(後續簡稱「CAB/RPV-LA」)改變了 HIV 藥物治療的現有狀態,這是現有已上市第一種無需每天服藥的 HIV 治療藥物處方。這樣的處方模式為許多感染者帶來了希望,因為他們不再需要因為服用藥物每天被提醒「已感染」的事實,也不再需要想方設法把 HIV 治療藥物藏起來。
臨床試驗發現 CAB/RPV-LA 在治療效果上跟每日口服治療藥物相似。例如,SOLAR 隨機臨床試驗比較了每兩個月注射一次的長效 CAB/RPV-LA 與每日口服吉他偉的療效。一年後,接受長效 CAB-RPV 治療的感染者有 90%(403/447 位),而每日口服吉他偉的感染者則有 93%(207/223 人)血液中病毒量達到測不到的狀態(低於 50 copies/mL),未達統計上的顯著差異。
然而,Diego Ripamonti 博士研究團隊在分析了五項 CAB/RPV-LA 主要研究後發現,在使用該處方進行治療卻無法成功抑制病毒的研究對象中(約占這五項試驗研究對象的 1%),對整合酶抑制劑(莫帕滋 Cabotegravir 所屬的藥物類別)和非核甘反轉錄酶抑制劑 (NNRTIs)(瑞必卡 Rilpivirine 所屬的藥物類別)產生抗藥性的比例很高。對整合酶抑制劑及 NNRTIs 產生抗藥性的狀況,將會大幅度限縮後續可選用的 HIV 治療藥物,特別擔心對整合酶抑制劑產生抗藥性,因為現在多數人使用的抗病毒藥都含有抗藥性屏障優秀的整合酶抑制劑成分(如吉他偉、三恩美、洛瓦梭等)。
CAB/RPV-LA 發生抗藥性比例
下面這個表格彙整了這五項 CAB/RPV-LA 主要研究無法成功抑制病毒人數及發生抗藥性研究對象的相關數據。這五項研究定義的「無法成功抑制病毒」皆為連續兩次抽血檢測到HIV病毒量超過 200 copies/mL。
上述表格中提到的「突現抗藥性」,是指研究對象在開始注射 CAB/RPV-LA 前採集的血液樣本中,沒有檢測到對整合酶抑制劑(如 Cabotegravir)或 NNRTIs(如 Rilpivirine)的抗藥性,而在開始注射該處方後採集的血液樣本內檢測到了抗藥
性。也就突現抗藥性指的就是注射 CAB/RPV-LA 過程中才產生的抗藥性。
研究團隊發現,在五項研究中出現無法成功抑制病毒的人數(淺藍色欄)非常少,僅 0% 到 2.1%不等。在當中每 8 週注射一次注射的研究對象發生無法成功抑制病毒的人數僅略多於每 4 週注射一次的研究對象,未達不劣性統計上顯著的差異 (即指兩種打法效果都很好了!)。然而,在無法成功抑制病毒者的研究對象中,出現突現抗藥性的比例卻很高(淺紫色欄),從 33.3% 到
100% 不等,是須注意的事情 (因為現行一線口服藥中整合酶抑制劑成分的抗藥性屏障高,沒吃藥導致病毒量竄升時並不像針劑CAB若失敗會容易突現抗藥性)。
給臨床處方醫師的建議
自長效注射型 CAB/RPV-LA 治療針劑的試驗結果公布以來,專家學者就持續討論著哪些風險因素可能增加使用該處方感染者發生抗藥性的機率。2022 年一項彙整了 ATLAS、FLAIR 和 ATLAS 2-M 三個試驗數據的研究指出,有以下三個風險因素可能會增加無法成功抑制病毒的風險,這三個因素分別是:
- HIV-1 A6/A1 亞型
- 身體質量指數(BMI)大於或等於 30
- 開始使用該處方前已發生造成 rilpivirine 抗藥的基因突變
基於這些研究結果,該處方的使用指引不建議給予擁有以上風險因素的感染者使用長效注射型 CAB/RPV-LA 治療針劑,且建議需謹慎評估感染者是否有已知或疑似對NNRTIs 或整合酶抑制劑存在抗藥性的狀況。
然而,Ripamonti 博士及其研究團隊則進一步指出,對於開立處方的臨床醫師來說,可能因為下列兩個原因而無法確認感染者是否存在上述風險因素:
- 目前歐洲最常使用的愛滋病毒亞型檢測工具通常無法精準檢測到 A6 及其他 A 亞型,且許多實驗室也沒有可以例行檢測 抗藥性基因的設備。 (所幸 A6/A1多半是俄羅斯人,台灣人幾乎沒有)
- 由於醫療技術發展進程的關係,資深或長期接受治療的感染者可能沒有「完整的」醫療相關紀錄。例如,25 年前開始接受治療的感染者受限於當時抗藥性檢測並不普及,可能在無法成功抑制病毒時,也不會進行抗藥性的檢測,至今就可能不會有其紀錄。
綜合上述的狀況,研究作者給了臨床處方醫師以下建議:
- 開立長效注射型 CAB/RPV-LA 處方前,建議詳盡了解該名感染者既存可能發生抗藥性的風險因素。(至少要完整檢視過去服藥史,未來也多留意臨床上有什麼可用的檢驗工具或新治療指引)
- 在為資深感染者或已有長期/複雜治療史的感染者開立該處方時應特別謹慎。此外,因為 CD4 數值較低或曾愛滋病病發的感染者應被排除在該處方的臨床試驗之外,所以他們也可能面臨無法成功抑制病毒的風險。
- 在為感染者換藥至該處方前,應積極確認該名感染者尚可使用的治療方案,以避免該名感染者使用 CAB/RPV-LA ,無法成功抑制病毒後因為產生抗藥性,而面臨無藥可用的狀況。
- 承上,在換用該處方前建議確認該名感染者過往使用蛋白酶抑制劑沒有出現任何病毒反彈(即沒有蛋白酶抑制劑的抗藥性)。此外,建議臨床醫師應留意該名病患對於加強型 Darunavir (DRV,為「普澤力」的藥物成分)的使用訊息(如過敏、副作用及藥物交互作用等)。
(因為普澤力這個抗藥性屏障高的蛋白酶抑制劑成分,很可能是當 CAB與 RPV 兩類藥都不能用之後,目前唯一剩下的選擇。)
研究團隊總結時提到:「儘管這種長效治療方案看起來很有吸引力,但臨床醫師和感染者都應該意識到可能面臨的風險,使用前仔細權衡相關因素,並預先規劃無法成功抑制病毒時的治療藥物備用方案。」
參考資料:
Ripamonti D et al.A cautionary note on entry and exit strategies with lon g-acting cabotegravir and rilpivirine. AIDS 38(2), 263–265, 1 February 2024 (open access).
doi.org/10.1097/QAD.0000000000003760
Rusconi S et al.The future of lon g-acting cabotegravir plus rilpivirine therapy: deeds and misconceptions. International Journal of Antimicrobial Agents 60(3), 2022.
doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2022.106627
Ramgopal MN et al.Efficacy, safety, and tolerability of switching to lon g-acting cabotegravir plus rilpivirine versus continuing fixed-dose bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide in virologically suppressed adults with HIV, 12-month results (SOLAR): a randomised, open-label, phase 3b, non-inferiority trial. The Lancet HIV 10(9), e566-e577, 8 August 2023.
doi.org/10.1016/S2352-3018(23)00136-4
Fournier et al.Dolutegravir Monotherapy as Maintenance Strategy: A Met a-Analysis of Individual Participant Data From Randomized Controlled Trials. Open Forum Infectious Diseases, 9(6), ofac107, 4 March 2022.
doi.org/10.1093/ofid/ofac107