〔文章加入收藏〕 Conor Bowman博士及其團隊在《AIDS》學術期刊上發表的一項研究指出，從該研究蒐集超過六年的臨床數據可以發現，HIV感染者使用包含 dolutegravir 在內的兩種成分藥物進行治療，雖然仍有感染者無法達到體內病毒量測不到的狀態、或產生抗藥性，但在絕大多數病患的身上都能發揮病毒抑制的效果。
你可能會問「藥品上市前的臨床試驗」跟「真實世界的臨床數據」有什麼不同？
我們大概可以粗淺的這樣說，藥物上市前的臨床試驗是在實驗室中進行的。這也代表著無論是實驗本身的設計、研究對象的選擇、研究過程是否有提供額外的支持等因素，都可能會對試驗結果造成一定程度的影響。
然而，當一款藥物上市進入真實世界後，就會加入了許多難以掌握的變數，可能會影響治療的效果。例如：病患本身是否遵照醫師指示穩定服藥？醫療院所是否提供足夠的藥物衛教訊息？這些變數都真實的存在，且不大容易用人為的方式對治療結果造成影響。這也是為什麼「真實世界的臨床數據」相當重要，也相當值得深究這些數據背後隱藏的意義。
愛知識 iKnowledge 本次特別邀請到高雄醫學大學附設中和紀念醫院感染科 李雋元醫師 針對這篇研究報導撰寫台灣觀點，期待能夠幫助愛知識的讀者們更加了解含有 dolutegravir 在內的兩種成分藥物。
台灣觀點
醫療資訊及台灣觀點編審委員：高雄醫學大學附設中和紀念醫院感染科 李雋元醫師
在過去三十年來，抗反轉錄病毒製劑有顯著地進步：從早期的多錠劑處方，進展至單一錠劑處方，以及越來越多非腸胃道投予的抗反轉錄病毒製劑被研發出來。這些藥物上的進步讓感染科醫師有更多的武器，可以根據病人的特性、生活習慣，和需求而能彈性地選擇適合病人治療的處方。
然而，不管是甚麼處方，感染者要能達到一定程度順從地服用才能達到持續壓制病毒的目標。因此，如何能讓感染者能一定程度順從地使用抗反轉錄病毒製劑，以及不同反轉錄病毒製劑對順從性的要求都是在開立處方時很重要的考量。
近幾年，二合一的單一錠劑處方也慢慢被使用在病毒控制上。二合一的處方挑戰了過去被奉為圭臬的三合一處方。然而，儘管在三期臨床試驗上證實了含DTG的二合一處方在初診斷個案以及病毒壓制的轉換個案，其病毒壓制效果不劣於傳統的三合一處方。然而，臨床試驗的個案有較高的順從性，而真實世界中，病人的服藥順從性會隨著時間有下降的趨勢(Julie Priest, 2019 ID week)。因此，二合一處方壓制病毒的效果在真實世界的使用上仍有許多的疑慮。
這一篇針對含DTG的二合一處方的真實世界的研究，我們觀察到含DTG的二合一處方在真實世界的病毒壓制的效果可以達到99%。但這不能僅簡化解讀成: 含DTG的二合一處方在真實世界依然有良好的病毒壓制效果。有許多評讀的細節需要注意。
首先，這個研究在初始收錄的個案，98.4%都已經是病毒壓制的個案，而這其中83%的個案是從三合一的處方轉換過來的。因此，甚麼樣的情況底下臨床醫師會決定要從三合一轉換成含DTG的二合一處方是一個需要去思考的要點。這一群被轉換成含DTG的二合一處方的感染者是否是已經被篩選過屬於順從性良好的族群呢？此外，這一個族群在轉換為含DTG的二合一處方前病毒壓制的年限有多久了？這些訊息文章並沒有提供相關資料，而這都有可能導致選擇性的偏差。若是將相關的訊息同時納入分析，會讓臨床醫師更了解真實世界甚麼樣的族群適合做二合一處方的轉換。
此外，若我們觀察21位初始病毒量超過 50 copies/mL 的研究對象(這其中包括9 位是首次進行抗病毒藥物治療的感染者，而文章描述這9位研究者都達到病毒壓制)，僅有 13 位(62%)在研究結束時體內病毒量壓制；而剩餘八位無法達到病毒壓制的研究者(6 位是因為病毒微幅竄升[blips]，兩位是因為病毒失敗)。換句話說，針對12位過去已接受過抗病毒藥物治療，但在轉換或持續使用含DTG的二合一處方時並不是病毒壓制的個案，其在研究的觀察期內仍有8位(75%)無法達到病毒壓制。這並不是一個讓人放心的結果，而這些個案他/她們的特性如何，是不是有其它的藥物或食物干擾，抑或是其本身順從性就不佳，導致這些個案在開始納入觀察時就已經無法達到病毒壓制。而這是不是也意味著，具有這些特性的人並不是那麼適合轉換成含DTG的二合一處方呢?
二合一處方帶來的劃時代的改變，在一些臨床世界以及真實世界的研究中也證實了其在病毒控制的療效以及其好的藥物耐受性。但目前市面上含DTG的二合一處方，針對B型肝炎病毒共同感染的患者是沒有適當壓制B型肝炎病毒的效果；儘管台灣從1986年之後開始針對新生兒全面施打B型肝炎疫苗，但台灣自身的調查也顯示許多感染者在被診斷的時候已經沒有B型肝炎病毒的保護性抗體，而B型肝炎病毒在性行為較活躍的族群也是容易傳播的病毒。因此，在使用這類含DTG的二合一處方很重要的是要評估現在以及定期追蹤B型肝炎病毒相關的指標。此外，誠如這篇文章的評讀，順從性是一個選用含DTG二合一處方上要考慮的要點。近期一篇探討順從性對使用DTG/3TC壓制病毒的分析顯示 (J Int Assoc Provid AIDS Care. 2022 Jan-Dec;21:23259582221101815)，若順從性(PDC，proportion day covered)小於80%，僅有66.7%的研究者可以達到病毒量小於50 copies/mL。
沒有一個藥物能完美地適合所有的感染者，了解自身的狀態，詳細地與照顧的醫師做討論才能選出最適合自己的處方。
下列醫藥資訊引用及翻譯自 nam aidsmap: Real-world data confirm the efficacy of dolutegravir-based dual therapy
本文章經愛知識 iKnowledge依編輯所在地醫療現況及閱讀習慣進行編輯及改寫
研究團隊在分析倫敦一家教學醫院的醫療數據後發現，無論是首次接受 HIV 藥物治療的感染者，或是體內病毒量穩定測不到的感染者改用包含 dolutegravir （後續簡稱 DTG）在內的兩種成分藥物進行治療，在該研究採用 2015 到 2021 年的醫療數據可以發現，僅 1% 的研究對象無法有效抑制體內的愛滋病毒。
該研究針對 DTG/3TC（藥物名稱為 Dovato 洛瓦梭）、DTG/RPV（藥物名稱為 Juluca 滋若愷）以及 DTG/FTC 這三種內含兩種成分的藥物組合進行分析。根據英國現行的 HIV 治療指引，Dovato 洛瓦梭可以使用在初次進行 HIV 治療的感染者。Dovato 洛瓦梭及Juluca 滋若愷都是體內病毒量測不到的感染者需要改用其他藥物治療時的選項。
雖然 DTG 在過往的臨床試驗結果都不錯，但許多感染者和感染科醫師仍對兩種成分的 HIV 治療藥物保持觀望態度。透過分析真實世界的醫療數據將能幫助我們理解該藥物實際應用在治療時的狀況。
關於這個研究
研究團隊分析了在 2015 到 2021年期間，在該醫院使用過上述三種內含DTG的二合一處方進行耐受度、病毒控制，以及抗藥性的相關分析。結果顯示共有 3,133 位感染者在這段時間有在該醫院看診。在這 3,133 位感染者中有 620 位感染者使用過內含DTG的二合一處方，其中有59因為沒有完整的藥物史而被排除。最後有561 位使用內含DTG的二合一處方的感染者進入分析。
這 561 位研究對象的背景資料如下：
- 446 位（79.5%）是男性
- 中位年齡 54 歲
- 343 位（61.1%）是男男間性行為者（MSM）
- 使用的治療藥物處方如下：
- 460 位（83.3%）使用DTG/3TC（Dovato 洛瓦梭）
- 74 位（13.4%） 使用 DTG/RPV（Juluca 滋若愷）
- 18 位（3.3%）使用 DTG/FTC
- 除了 9 位(1.6%)是首次接受 HIV 治療以外，其餘552位(98.4%)在改用兩種成分藥物之前已經有使用其它抗病毒藥物進行治療的經驗。在當中有 458(83%)位是從三種成分的藥物轉換過來，86(16%)是從其它兩種成分的藥物做轉換，8(1.4%)是從單一處方轉換過來。
- 在研究開始時，540位(96.3%)病毒量測不到，21 位（3.7%）病毒量超過 50 copies/mL（這當中也包括從未接受過治療的9位感染者）。
- 研究對象接受兩種成分藥物處方進行治療的時間中位數如下：
- DTG/3TC（Dovato 洛瓦梭）及 DTG/FTC 的治療時間中位數為 11個月。
- DTG/RPV（Juluca 滋若愷）的治療時間中位數為 28 個月。
研究結果
病毒抑制的分析如下：
- 在已有治療經驗的552位感染者中，99% (546/552)達到或維持體內病毒量測不到的狀態。
- 未接受過治療的9位感染者在轉換成含DTG的二合一處方後，也達到病毒壓制。
- 收案時病毒量超過 50 copies/mL 的 21 位研究對象，有 13 位(62%)在研究結束時體內病毒量測不到；而在剩餘八位無法達到病毒壓制的研究者， 6 位是因為病毒微幅竄升（blips），兩位是因為病毒失敗。
藥物副作用的分析如下：
- 70 位（12.5%）研究對象在研究過程中停止使用該處方進行治療，分別是 55 位(78.6%)使用DTG/3TC、13 位 (18.6%)使用DTG/RPV，及 2 位(2.8%)使用 DTG/FTC。
- 停止使用該處方進行治療的感染者中，有 59 位是因為副作用、11 位是病毒微幅竄升或無法成功抑制病毒，所以停止使用該處方。
- 在59位因為副作用而停藥的個案，最常見的副作用神經-精神方面的影響有25位（42%），其次是體重增加佔10位（16.9%，平均體重增加為7.5公斤）。
- 根據治療中心藥品上市後的觀察報告，DTG 可能會造成神經精神方面的副作用。同時，RPV 這個藥物成分也可能造成憂鬱症惡化。
無法成功抑制病毒的分析如下：
- 30 名研究對象（5.3%）在治療過程中共發生了 41 次病毒微幅竄升（1次病毒量大於 50 copies/mL）。這 30 位研究對象中有 5 位因此更換了治療處方，其餘的 25 位在繼續使用原本的治療方案後逐漸達到病毒量測不到的狀態。
- 6 位(1.1%)研究對象遭遇病毒失敗。根據該研究的定義「病毒失敗」，是指體內病毒量超過 200 copies/mL，或有持續性的低病毒血症。這 6 位遭遇病毒失敗的研究對象皆停止使用兩種成分的藥物：
- 4 位有持續性的低病毒血症。
- 1 位在研究過程中出現體內高病毒量的現象。
- 1 位是因為順從性不佳。
- 這 6 位無法成功抑制病毒研究對象中有 5 位進行了病毒抗藥性測試。而其中有一位(因為出現體內高病毒量而停用 DTG/3TC[Dovato 洛瓦梭]），體內病毒對嵌合酶抑制劑、核甘酸反轉錄酶以及非核甘酸反轉錄酶抑制劑都產生抗藥性突變。
參考資料：
Bowman C et al. Real world use of dolutegravir two drug regimens. AIDS 37(5): 785-788, 2023.
doi:10.1097/QAD.0000000000003480
