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醫療資訊及台灣觀點編審委員:台大醫院雲林分院內科部暨台灣愛滋病學會理事長 洪健清醫師
台灣觀點
兩個研究都是探討新發糖尿病的可能相關因素。這些相關因素,可能有些是直接因素,有因果關係,有些是間接因素,是透過其他的結果,提升糖尿病風險。
目前,可以知道,和傳統糖尿病風險一樣,體重過重是一個直接因素。目前廣泛使用的整合酶抑制劑,是否是一個直接因素,也就是直接傷害到身體調控血糖的機制,目前還有一些爭議,需要更多的細胞和動物研究,提供較直接的佐證。
第一個研究的參考價值比較高。不過,因為種族的關係,納入研究的病患體型與亞洲的族群差異還是很大,要概括性地接受和應用研究結果,需要留意。體重增加有增加糖尿病十倍以上的風險,相對而言,治療藥物在統計上確實相關,但是相關性就顯著低了很多。這可能的解釋,治療藥物一部分有間接的貢獻,造成糖尿病風險增加。這也是研究所提出的建議,體重的控制,是更加的重要。當然,體重的控制,還是回復到大家傳統的方式,和是不是感染者完全無關。
第二個研究問題比較大,它是採用保險資料庫的分析,這些資料沒有提供病患就醫時的狀況,也就是診斷多久?是否發病?病毒量與CD4數值高低?另外,還有不少傳統上與糖尿病發生高度相關的臨床資料,例如:種族、家族糖尿病病史、體重與體重變化、飲食與運動習慣等資料,這個研究都沒有提供。其次,這研究橫跨十二年的資料收集,我們都知道,早期藥物,例如:蛋白酶抑制劑會影響細胞表面的糖運輸通道和增加血脂肪;較早期的核苷酸反轉錄酶( 例如:zidovudine)和非核苷酸反轉錄酶抑制劑(例如:efavirenz),會對細胞內粒腺體產生毒性,這些都會產生糖和脂肪代謝的異常。因此,出現整合酶抑制劑和新的核苷酸反轉錄酶抑制劑(例如:TAF)後,治療醫師可能會審視病患是否屬於高糖尿病分顯的族群,採用比較不會產生新陳代謝和糖尿病問題的藥物。不過,如果個人體質屬於糖尿病高風險族群,開始藥物治療,也是有較高風險產生糖尿病。這就是研究上的偏差(channeling bias)。
再者,病患開始治療時的疾病狀態也有很大的影響。免疫功能下降,病毒大量複製,產生嚴重的發炎,加上伺機性感染後,病患往往會發燒、腹瀉、體重逐日降低。開始接受有效的抗病毒治療後,發炎降低、伺機性感染控制、免疫功能逐日改善,胃口改善,此時會出現明顯的體重增加,尤其是在治療的第一年內。這種現象,我們稱為恢復健康的體重增加。過去,大家對於這現象並不太在意,可能是體重增加幅度不高,這是過往舊的抗病毒藥物複雜、腸胃副作用多,無法有效改善胃口。同時,早期藥物,例如: TDF、efavirenz,有抑制體重增加的效果。所以,現代藥物,尤其是含有整合酶抑制劑的藥物,降低病毒的速度遠遠快於舊的蛋白酶抑制劑和核苷酸反轉錄酶抑制劑,同時腸胃道的副作用大幅降低,其他副作用也顯著減少。因此,免疫功能改善,病毒量下降,發炎降低,胃口改善,進食增加,自然體重可以快速增加。這理論上是好的現象,但是,一部分的感染者,可能有體質的因素,加上一些生活、飲食習慣的因素,出現過度體重增加(overshooting)。這樣的結果,我們就會看到新陳代謝疾病發生,血脂肪過高和糖尿病的風險增加。
結論是,在長期愛滋病毒感染的控制初期與長期治療的規劃,好好控制病毒複製,維護免疫功能,依然是最為重要,而且要優先考量。藥物的調整,優先的考慮是,病毒控制、使用方便和減少不舒服的副作用。當病毒控制、免疫功能穩定後,每一位感染的民眾,身體的狀態和功能其實和一般沒有感染的民眾相似,當然,從健康維護的角度來看,注意熱量攝取、進食不過量、少鹽、少醣(糖)、少油、多運動的建議,自然也沒有差異。
前些日子,看電影時我突然想到所謂的「因果關係」。
簡單的說,我當時想著,如果每個「果」的產生,都只有一個單獨的「因」,好像很多事情都會單純許多。
但在現實的生活中往往都不是這樣的,對吧?!
今天一早才剛到辦公室,就被老闆數落了一頓。想著去找老闆的秘書私下問問究竟發生了什麼事?如果跟我有直接關係,就努力改改,至少日後知道怎樣能趨吉避凶。如果跟我沒關,就算自己倒楣。
秘書聽完事情的原委,若有所思的說:
「具體發生了什麼事我不清楚,但最近你老闆發生了不少事,工作上的、股東會的,還有他家小孩也有狀況… 總之,他最近的狀況也不少…」
其實在生活中大部分會遇到的場景都是這樣,對吧?!總是多重的因素,成就了後續的發展。不僅生活場景是如此,疾病這件事更是如此。
這篇報導中提到兩個研究,圍繞著「什麼因素可能會提高感染者罹患糖尿病的風險」這個主題。研究的團隊試圖從感染者的就醫資料中找出可能的解答。但如果問題的答案不只一個,那麼就將進一步探討這些風險因素的先後次序如何?(用白話文說,究竟是肥胖?還是特定成分的藥物比較容易增加感染者罹患糖尿病的風險?)
真相或許只會有一個,但成因可能不止。
台大醫院健康電子報指出:
「第一型糖尿病是免疫系統疾病,因胰島細胞遭到攻擊、破壞導致胰臟無法分泌足夠的胰島素來控制血糖,此型患者佔約10%,通常在兒童時期發病確診,約1/3曾發生糖尿病酮酸中毒。
第二型糖尿病與胰島素組抗有關,通常在成年後發病,可能和不健康的生活形態與肥胖有關。」
當身體內糖代謝的機制出現異常,且血糖水平上升超過標準時,就是罹患定義第 2 型糖尿病。長期罹患糖尿病,沒有適當控制,會增加心血管疾病、腎衰竭、視網膜病變甚至失明和周邊神經損傷等風險。
台灣衛生福利部國民健康署定義的糖尿病診斷標準包括以下4項,在沒有懷孕的狀況下只要符合其中1項即可診斷為「糖尿病」(前三項需重複驗證2次以上):
(一) 糖化血色素(HbA1c)≧6.5%
(二) 空腹血漿血糖≧126 mg/dL
(三) 口服葡萄糖耐受試驗第2小時血漿血糖≧200 mg/dL
(四) 典型的高血糖症狀(多吃、多喝、多尿與體重減輕)且隨機血漿血糖≧200 mg/dL
然而,如果出現下列兩種現象,則可視為「高血糖症」,若沒有進行適當的飲食及生活調整,未來就可能會逐漸發展成為糖尿病。高血糖症的診斷標準包括:
(一) 空腹血漿血糖≧100 mg/dL
(三) 口服葡萄糖耐受試驗第2小時血漿血糖介於 140~199 mg/dL 之間
在先前的研究中曾發現,南亞、非洲和非洲裔加勒比人罹患糖尿病的風險較高。然而,雖然目前沒有足夠證據解釋感染HIV的民眾為何罹患糖尿病的風險會增加,但可以確定的是,HIV感染者具有較高罹患糖尿病的風險。而且,有研究更進一步指出,女性感染者罹患糖尿病的風險可能高於男性感染者。
本篇報導一共歸納兩個研究結果,第一個研究是由阿拉巴馬大學伯明翰分校的研究團隊發表。其研究結果指出,肥胖是 2008 到 2018 年間,在該校附屬醫院(美國東南部最大的醫療院所之一)就診的感染者罹患糖尿病的最主要風險因素。
第二個研究則是希望了解在 2007 到 2018 年間開始接受藥物治療的感染者,治療藥物及罹患糖尿病風險之間的關係。在分析後發現,發現服用整合酶抑製劑 (II)的感染者在開始治療,最剛開始的六個月內,血糖升高或罹患糖尿病或的風險高出 31%。
對於 HIV 治療藥物與糖尿病,也有其他研究提出不同的見解。亦有研究認為感染者罹患糖尿病風險的增加,是因為開始 HIV 藥物治療後的體重過度增加,而不是因為 HIV 治療藥物直接影響了體內葡萄糖的運用及代謝。
肥胖可能會提高感染者罹患糖尿病的風險
阿拉巴馬大學伯明翰分校的醫生對該校附屬醫院的 HIV 感染者新發糖尿病風險因素進行了分析。
在 2008 到 2018 年間,共有 5,339 位 HIV 感染者至少有一次到該院就診的紀錄。在這 5,339 位感染者中,有 4,113 位符合研究設定的條件而納入研究對象。該研究的研究對象設定納入條件如下:
- 第一次就診在 2008 年後,且第一次就診時沒有糖尿病
- 在研究追蹤期間至少有兩次就診紀錄,並且兩次就診間沒有延遲,則符合納入分析的條件;4,113 人符合納入分析的條件。
這4,113位研究對象的基礎背景如下:
- 62% 是黑人,77% 為男性
- 82% 年齡在 50 歲以下,研究開始時的中位年齡為 38 歲
- 29% 在研究開始時,體重超重(BMI 介於25-29.99之間)
- 20% 在研究開始時,體重為定義中的肥胖 (BMI在30以上)
- 79% 在2008之後(含)到該醫院就診
- 在研究開始時,64% 診斷 HIV 的時間不到5年、47% CD4小於350 cells/mm3
- 常見的共病症,如下:44%患有高血壓、23%正在服用抗高血壓藥物、31%患有血脂異常、8%正在服用降脂血脂的藥物
糖尿病的新診斷定義為糖化血色素(HbA1C)測量值 ≥ 6.5%,和/或間隔相距30天以上的兩次血糖測量值大於200 mg/dl(11.1 mmol/l)。在此標準下,該研究的追蹤分析結果如下:
- 在追蹤期間,共有252位研究對象發生糖尿病,他們的中位數年齡為 51 歲。
- 糖尿病的發生率從 2008 年的04 例 / 每千人年,增加到 2018 年的 1.55 例 / 每千人年。
- 糖尿病盛行率從 2008 年的 8%,上升到 2018 年的 14%。
- 糖尿病與病態肥胖(BMI > 40)、肥胖(BMI, 30-39.99),和體重不足(BMI <18.5)有密切的關連性。
- 新發糖尿病與肝硬化、血脂異常、使用非他汀類降血脂藥物,和糖皮質類固醇治療有關。
該研究除了發現了上述的分析結果外,還發現一些HIV 相關因素也與新發糖尿病有關,這些因素包含:
- 感染 HIV 超過 10 年
- 研究開始時 CD4 數值在 200 到 350 cells/mm3之間
- 持續使用整合酶抑製劑(II)進行 HIV 治療
研究人員總結說,為了降低罹患糖尿病和其他代謝併發症的風險,相關單位應該投入更多資源來避免HIV感染者體重過度增加。
此外,研究團隊認為使用整合酶抑製劑(II)進行HIV的治療與糖尿病的發展相關。這說明了除了HIV藥物的類別可能會對感染者體重造成的影響之外,整合酶抑製劑(II)還可能導致內臟和驅幹的脂肪組織增加,進而提高體內胰島素的阻抗性,影響血糖的運用,後續發展成糖尿病。
HIV 治療藥物與罹患糖尿病風險間的關連
第二個研究是更大規模的分析研究,研究目的為了確認 HIV 治療藥物對血糖控制在發生明顯體重增加前的早期影響,這個研究只關注 HIV 藥物治療與開始治療後六個月內新發糖尿病、高血糖間的關連。研究結果發現使用整合酶抑製劑(II) 進行 HIV 治療與糖尿病發生率間的關聯程度與前述第一個研究相似。
聖路易斯華盛頓大學醫學院的 Jane O’Halloran 博士及其同事針對 2007 年到 2018 年間 42,382 位 HIV 感染者,調查他們在開始治療後的糖尿病發生率。研究對象的基礎背景資料,如下:
- 74% 為男性,平均年齡為38 歲。
- 由於該研究是從保險給付數據庫收集到的醫療資料,因此沒有種族的相關資訊。由於種族可能影響個人罹患糖尿病的風險,研究人員承認,缺乏種族相關資料,是該研究的限制。
- 研究對象使用的 HIV 治療藥物成分及佔比,如下:
大約有三分之二的研究對象在開始治療後的六個月內接受了葡萄糖檢測,2.1% 的研究對象在此期間內被診斷出新發糖尿病或高血糖症(其中,整合酶抑製劑 (II) 組為 2.3%、非整合酶抑製劑 (II) 整體加總為 1.8%)
與使用其他治療方案的感染者相比,使用整合酶抑製劑 (II) 治療的感染者被診斷出罹患有糖尿病或高血糖的風險高出 31%。若根據研究對象所使用的藥物進行糖尿病風險評估,分析結果顯示接受 elvitegravir (捷扶康內含的成分)或 dolutegravir (汰威凱)治療 HIV的感染者罹患糖尿病的風險更高。
儘管有其他研究指出整合酶抑製劑 (II) 及 TAF的使用與體重增加有關,但在本研究中,TAF 的使用並未對服用整合酶抑製劑感染者罹患糖尿病的風險造成影響。此外,研究作者也提到,他們的認為有越來越多的證據顯示整合酶抑製劑 (II) 可能會影響血糖控制。
參考資料:
Spieler G et al. Trends in diabetes incidence and associated risk factors in people living with HIV in the current treatment era, 2008-2018.MedRxiv pre-publication, 1 May 2022.
DOI: https://doi.org/10.1101/2022.04.29.22274506
O’Halloran J et al. Integrase strand transfer inhibitors are associated with incident diabetes mellitus in people with HIV. Clinical Infectious Diseases, published online, 6 May 2022.
DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciac355